Тхомас Јефферсон, демократа-републиканац, победио је у председништву од Јохна Адамса на изборима 1800. године. Врхови и ломови обележили су његове спољнополитичке иницијативе, које су укључивале спектакуларно успешну куповину Луизијане и језиви Закон о ембаргу.
Године у канцеларији: први мандат, 1801-1805; други мандат, 1805-1809.
Вањскополитичко рангирање: први термин, добро; други термин, катастрофалан
Барбарски рат
Јефферсон је био први предсједник који је ангажирао америчке снаге за страни рат. Барбарски гусари, пловећи из Триполија (данас главног града Либије) и других места у Северној Африци, дуго су захтевали плаћање дана од америчких трговачких бродова који плове Средоземним морем. 1801. године, међутим, поставили су своје захтеве и Јефферсон је затражио прекид праксе плаћања мита.
Јефферсон је послао бродове америчке морнарице и контингент маринаца у Триполи, где је кратак ангажман с гусарима обележио први успешан подухват у САД-у. Сукоб је такође помогао да се Јефферсон, који никада није присталица великих стајаћих армија, убеди да САД треба професионално обучен кадар војног официра. Као такав, потписао је законодавство за стварање Војне академије Сједињених Држава у Вест Поинту.
Лоуисиана Пурцхасе
Француска је 1763. године изгубила Француски и Индијски рат у Велику Британију. Пре него што је Паришким уговором 1763. године трајно одузео целокупну територију Северне Америке, Француска је уступила Луизијану (грубо дефинисана територија западно реке Мисисипи и јужно од 49. паралеле) у Шпанију ради дипломатског „чувања“. Француска је планирала да га преузме из Шпаније у Шпанији будућност.
Договор је Шпанију узнемиривао јер се плашила да изгуби територију, прво Велику Британију, а затим Сједињене Државе после 1783. Да би спречио упаде, Шпанија је периодично затварала Миссиссиппи у англоамеричку трговину. Председник Вашингтон је путем Пинцкнеијевог уговора из 1796. године преговарао о прекиду шпанског уплитања у реку.
1802 год. Наполеон, сада цар Француске, планирао је да поврати Лоуисиану из Шпаније. Јефферсон је признао да ће француска поновна куповина Лоуисиане негирати Пинцкнеијев уговор, па је послао дипломатску делегацију у Париз да га поново преговара.
У међувремену, војни корпус који је Наполеон послао да поново заузме Нев Орлеанс наишао је на болест и револуцију на Хаитију. Након тога одустао је од своје мисије, због чега је Наполеон сматрао Лоуисиану превише скупом и незграпном за одржавање.
Након састанка са америчком делегацијом, Наполеонови министри понудили су САД-у да прода читаву Луизијану за 15 милиона долара. Дипломати нису имали овлашћења за куповину, па су писали Јефферсону и чекали седмице на одговор.
Јефферсон се заложио за строго тумачење Устава; то јест, он није давао широку ширину у тумачењу документа. Нагло је прешао на лабаво уставно тумачење извршне власти и одобрио куповину. При томе је удвостручио величину Сједињених Држава јефтино и без ратних дејстава. Тхе Лоуисиана Пурцхасе био Јефферсон-ов највеће дипломатско и спољнополитичко достигнуће.
Закон о ембаргу
Кад су се борбе између Француске и Енглеске појачале, Џеферсон је покушао да створи спољну политику која је дозвољавала Сједињеним Државама да тргују с оба ратиштара, не узимајући стране у њиховом рату. То је било немогуће, с обзиром на то да су обе стране трговину са другом сматрале фактичким актом рата.
Док су обе државе кршиле америчка „неутрална трговинска права“ са низом трговинских ограничења, Сједињене Државе су сматрале Великим Британија је највећи насилник због своје праксе импресије - отмица америчких морнара са америчких бродова да служе у Британцима морнарица. 1806. Конгрес - који сада контролишу демократи-републиканци - донио је Закон о не-увозу, којим је забрањен увоз одређене робе из Британског царства.
Чин није добро, и Велика Британија и Француска наставиле су да ускраћују америчка неутрална права. Конгрес и Јефферсон на крају су реаговали Законом о ембаргу 1807. године. Акт, вјеровали или не, забранио је америчку трговину са свим нацијама - период. Свакако, акт је садржавао рупе и неки страна роба долазила је док су их кријумчарили неки Америчка роба напоље. Али тај чин зауставио је највећи део америчке трговине, наневши економији нације. У ствари, она је уништила економију Нове Енглеске, која се ослањала готово искључиво на трговину како би подржала своју економију.
Акт је делимично почивао на Јефферсоновој неспособности да креира креативну спољну политику за ту ситуацију. Такође је указала на америчку бахатост која је веровала да ће се велике европске земље снаћи без америчке робе.
Закон о ембаргу није успео, а Јефферсон га је окончао само неколико дана пре него што је напустио функцију у марту 1809. То је била најнижа тачка његових покушаја спољне политике.